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昆明动物所揭示泛素连接酶HECTD3调控病原菌感染诱导IFN- I产生机制

昆明动物研究所 李富兵 2018-06-20

  I型干扰素信号途径在宿主抵抗病原体感染、减弱机体损伤和防止自身免疫疾病发生中都发挥重要功能,因此宿主体内I型干扰素的产生受到缜密的机制调控以确保维持适中的免疫反应。泛素化修饰在病毒感染诱导IFN-I产生和抗病毒感染中发挥重要作用并得到较多研究,但在病原菌感染中的调控机制研究相对较少,并且IFN-I在宿主抵抗不同病原菌感染中的作用机制也不明确。

  HECTD3是属于HECT家族的一个E3泛素连接酶,目前对该蛋白的研究很少。中国科学院昆明动物研究所研究员陈策实前期的研究证实,HECTD3在乳腺癌、前列腺癌中高表达,促进肿瘤细胞对化疗药物的抗性,增加了肿瘤细胞的存活(Li et al. Cell Death Dis, 2013; Li et al. Neoplasia, 2013);并建立了Hectd3基因敲除小鼠模型。在此基础上,陈策实与昆明动物所齐晓朋团队展开合作,揭示了HECTD3在宿主的先天免疫反应中发挥极其重要的作用。Hectd3基因缺陷型小鼠显著增强了宿主对弗朗西斯菌、结核杆菌和李斯特菌等胞内复制病原菌的感染抗性,主要是通过限定胞内菌的体内传播和扩散。其内在分子机制为HECTD3可以介导TRAF3 K63链多聚泛素化促进I型干扰素的产生。Hectd3基因缺失的巨噬细胞在弗朗西斯感染条件下显著降低了I型干扰素信号途径诱导的基因表达,从而抑制弗朗西斯菌在体内的传播和扩散,Hectd3基因缺陷型小鼠表现出明显的抗感染能力,研究结果提示HECTD3可能成为一个抗感染的新靶标。

  该研究工作以HECTD3 mediates TRAF3 polyubiquitination and type I IFN induction during bacterial infection为题,于6月19日在线发表在国际知名期刊Journal of Clinical Investigation上。昆明动物所的李富兵、李扬、梁慧春和徐涛为文章的共同第一作者,齐晓朋和陈策实为文章的共同通讯作者。该工作得到了科技部重点研发计划、中科院和国家自然科学基金委员会等项目的支持。

  文章链接:https://www.jci.org/articles/view/120406

  

  HECTD3 介导 TRAF3 K63 链泛素化修饰促进病原菌感染诱导 的I 型干扰素产生 

  A.Hectd3基因敲除抑制F. novicida对BMDM细胞Ⅰ型干扰素及其信号通路下游靶基因的诱导表达;B.HECTD3介导TRAF3 K63链泛素化修饰;C-E:Hectd3基因缺陷型小鼠抵抗F. novicida感染;F:科学假设示意图。 

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